Travaillez ensemble ou séparément pour explorer le terrain et ses mystères, en cours de route vous serez confrontés à une multitude de choix : qu'est-ce qui vous motive, les Caps ou l'expérience ? Préfères-vous du butin ou des alliés ? Au fur et à mesure que les joueurs se déplacent autour du plateau, construisant leurs compétences et remplissant leur inventaire, les factions belligérantes de la région gagneront du pouvoir, obligeant les joueurs à faire preuve de fidélité ou à défier l'ordre, tout en cherchant à avoir la plus grande influence dans le désert. 

Cependant, la caractéristique la plus innovante du jeu de plateau Fallout de Fantasy Flight est son accent sur la prise de décision. Tout au long du jeu, les cartes de rencontre et de quête offrent des choix sur la façon de faire face à une situation. Votre choix a des conséquences définitives. En fonction de l'itinéraire que vous prenez, des nouvelles cartes numérotées sont tirées d'un ensemble de cartes et entrent dans la pioche pour les rencontres ultérieures, en modifiant l'évolution complète de l'aventure potentielle pour vous et les autres joueurs.

Par exemple, vous pouvez choisir de libérer des mutants de leur emprisonnement. Par la suite, les cartes de rencontre mutants entrent dans le deck, car les créatures se retrouvent sur le terrain. Ainsi, la rejouabilité est particulièrement élevée.

Chaque personnage est unique, avec ses caractéristiques, il est plus ou moins adapté aux radiations, ce qui peut s'avérer fort utile pour survivre. Le monde extérieur est très hostile, mieux vaut être un peu préparé. Armes, armures... Vous aurez du matériel au départ et aussi des caps à dépenser.

Vous choisirez un scénario et de cela dépendra les cartes quêtes de la partie, toutes sont tirées directement de la grande saga Fallout. Le scénario définira donc la quête et aussi les factions présentes, leur progression marquera l'évolution de la partie et entraînera les conditions de fin de partie. À vous de voir avec qui vous avez envie de faire ami-ami... ou pas ! Pour l'emporter il vous faudra de l'influence : ce sont des cartes qui seront collectées au fur et à mesure de vos pérégrinations. Beaucoup de cartes influence vous donneront des points en fonction des progrès réalisés par une des factions. En révélant une carte "Sécurité" ou "Liberté", vous pourrez vous aligner avec la faction associée, vous permettant de vous déplacer librement parmi les membres de cette faction.

Il existe également d'autres cartes d'influence que vous pouvez collecter, qui ne sont pas liées aux factions du scénario, mais plutôt à l'inventaire de votre personnage et aux capacités acquises. Que la carte offre une influence supplémentaire via les Caps, les objets collectés, la réputation ou autre chose, ces cartes fourniront à chaque joueur des objectifs uniques, affectant la façon dont ils font des choix dans le jeu.