Dans Pandemic, plusieurs maladies virulentes ont surgi simultanément dans le monde entier ! Les joueurs sont des spécialistes de la lutte contre la maladie dont la mission est de traiter les points névralgiques de la propagation des maladies tout en recherchant des remèdes pour chacun des quatre fléaux avant qu'ils ne dégénèrent.

Le plateau de jeu représente plusieurs grands centres de population sur Terre. A chaque tour, un joueur peut utiliser jusqu'à quatre actions pour voyager entre les villes, soigner des populations infectées, découvrir un remède ou construire une station de recherche. Un paquet de cartes fournit les joueurs avec ces capacités, mais à l'intérieur de se dernier se cachent des cartes Épidémie qui accélèrent et intensifient l'activité des maladies. Un deuxième jeu de cartes séparé contrôle la propagation "normale" des infections.

Jouant un rôle unique au sein de l'équipe, les joueurs doivent planifier leur stratégie en fonction des forces de leurs spécialistes pour vaincre les maladies. Par exemple, l'expert des opérations peut construire des stations de recherche qui sont nécessaires pour trouver des remèdes aux maladies et qui permettent une plus grande mobilité entre les villes; le scientifique n' a besoin que de quatre cartes d'une maladie particulière pour la guérir au lieu des cinq normales, mais les maladies se propagent rapidement et le temps presse. Si une ou plusieurs maladies se propagent au-delà de la guérison ou si trop de temps s'écoule, les joueurs perdent tous. S'ils guérissent les quatre maladies, ils gagnent tous!