Les joueurs choisissent des deck-héros - Spiderman, Hulk, Cyclope, Wolverine, etc - et les mélangent ensemble, puisque les joueurs utilisent seulement une partie de deck-héros sur les quinze inclus, le deck-héros peut varier largement en termes de possibilités. Les joueurs peuvent alors choisir un méchant (Magnéto, Loki, le Dr Doom, etc), ajoutent les cartes d'attaque du méchant choisi, et modifient le deck-méchant au besoin en fonction de la caractéristique spécial du méchant.

Au cours du jeu, les joueurs pourront recruter des cartes héros puissantes à ajouter à leur deck dans le but de construire un deck plus fort et plus ingénieux. Les joueurs ont besoin d'améliorer autant leurs pouvoirs de recrutement (afin d'enrôler plus de héros), que leurs caractéristiques de combat (pour lutter contre les méchants qui réapparaissent pour causer des problèmes). Les joueurs recrutent des héros parmi un choix de six cartes toujours renouvelées. Au début du tour d'un joueur, on révèle un méchant et on l'ajoute à la rangée des méchants. Celle-ci a un nombre de places limitées, et si elle se remplit, le premier méchant arrivé s'échappe, sûrement en punissant les héros. Certains méchants provoquent une action dès leur entrée en jeu, comme l'enlèvement d'un innocent passant. Le deck-méchant contient aussi des "maîtres méchants", et chaque fois que l'un d'eux se présente, le méchant (contrôlé par le jeu) gagne une action bonus.

A chaque fois que les joueurs se battent et vainquent les méchants, ils recueillent leurs cartes, qui seront des points de victoire à la fin de la partie. Les joueurs peuvent aussi combattre le cerveau de la bande des méchant lui-même, si un joueur a suffisamment de puissance de combat, il remporte alors une des cartes d'attaque de ce méchant, ce qui a un effet particulier sur la partie. Lorsque toutes ces cartes sont gagnées, le jeu se termine et les joueurs comptent leurs points pour voir qui remporte la partie. Si le cerveau de la bande des méchants parvient à réaliser son objectif, avoir un certain nombre d'évasion de méchants, par exemple, ou d'infliger un certain nombre de blessures sur les héros, alors tous les joueurs perdent.