Ce jeu emprunte à l’univers de H. P. Lovecraft son ambiance mystérieuse et oppressante, ainsi que sa cosmogonie hétéroclite et originale — le Mythe de Cthulhu — qui décrit un ensemble de puissances maléfiques, incarnations de forces cosmiques et primitives : les Grands Anciens.

L'Appel de Cthulhu a été le premier jeu dans lequel les personnages pouvaient devenir fous (ce qui est peut-être encore plus frustrant que de les voir mourir).